De hersenen activeren met licht: de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde 2026

Op 5 oktober heeft de Nobelcommissie van het Karolinska Institutet bekendgemaakt dat de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde 2026 is toegekend aan Karl Deisseroth, Peter Hegemann en Georg Nagel voor hun ontdekkingen op het gebied van door licht gestuurde ionenkanalen en optogenetica. Optogenetica is een methode waarmee onderzoekers individuele zenuwcellen in een levend brein met behulp van licht kunnen in- of uitschakelen, en deze methode is gebruikt om te bestuderen hoe neuronen herinneringen, emoties en gedrag tot stand brengen. Het verhaal begint met een groene alg die naar de zon zwemt. Hoe kwam een organisme uit een vijver terecht in een Nobel-motivering, en wat heeft dit tot nu toe voor mensen veranderd?

Een wens die in 1979 werd opgeschreven

Het menselijk brein bevat ongeveer 86 miljard neuronen van vele verschillende soorten, die dicht opeengepakt zijn en op manieren met elkaar verbonden zijn die we nog steeds proberen te doorgronden. Gedurende het grootste deel van de twintigste eeuw konden onderzoekers deze cellen met elektroden afluisteren of ze met elektrische stroom stimuleren. Het probleem met een elektrode is dat deze alles prikkelt wat binnen bereik ligt, of dat nu de cel is die van belang is, de naburige cellen of de vezels die toevallig langs komen. In 1979 schreef Francis Crick dat een groot obstakel voor de neurowetenschap het ontbreken was van een manier om één type neuron te beïnvloeden zonder de andere te beïnvloeden. Later stelde hij voor dat licht hiervoor geschikt zou kunnen zijn, aangezien een lichtstraal op een doel kan worden gericht en binnen milliseconden kan worden in- en uitgeschakeld. Neuronen reageren echter niet op licht. Iemand zou hen dat vermogen moeten geven.

Een alg met lichtwaarneming

Peter Hegemann besteedde een groot deel van zijn vroege carrière aan de vraag hoe Chlamydomonas reinhardtii, een eencellige groene alg, licht waarneemt. De cel heeft een minuscule oogvlek en zwemt naar matig licht toe – wat haar fotosynthese voedt – en weg van licht dat te sterk is. Hegemann en zijn collega’s constateerden dat de alg binnen milliseconden reageerde, veel sneller dan een reeks chemische reacties zou toelaten. Die snelheid suggereerde dat de lichtsensor zelf een elektrische poort in het celmembraan was.

Rond het jaar 2000 begonnen sequenties van het genoom van de alg in openbare databases te verschijnen. Hegemann en Georg Nagel, een biofysicus die in Frankfurt samen met Ernst Bamberg aan ionenkanalen werkte, vonden twee genen die leken op de lichtgevoelige pigmenten van microben. Nagel plaatste ze in kikkereitjes en in gekweekte menselijke cellen, deed een lamp aan en mat een elektrische stroom. Het eerste eiwit, beschreven in 2002, liet protonen door. Het tweede, dat in 2003 werd gepubliceerd en channelrhodopsin-2 werd genoemd, opende zich onder blauw licht en liet positief geladen ionen, zoals natrium, de cel binnenstromen.

Eenvoudig gezegd communiceren neuronen met elkaar via elektrische impulsen, die ontstaan wanneer ionen door kanalen in hun membraan stromen. Channelrhodopsine is een kanaal met een lichtgevoelig slot. Blauw licht opent het, waardoor ionen binnenstromen; als er genoeg ionen binnenstromen, vuurt het neuron.

Auteur: Buchen, L. Neuroscience: Illuminating the brain. Nature 465, 26–28 (2010). https://doi.org/10.1038/465026a;

Van een curiositeit tot een hulpmiddel

Karl Deisseroth, psychiater en bio-ingenieur aan Stanford, behandelde patiënten met depressie en andere aandoeningen en wist hoe weinig er op dit gebied bekend was over de betrokken neuronale circuits. In 2005 bracht zijn laboratorium, met onder meer Edward Boyden en Feng Zhang als auteurs, het channelrhodopsin-2-gen met behulp van een virus in neuronen van zoogdieren in. Toen pulsen van blauw licht de cellen bereikten, vuurden ze met een precisie van milliseconden en vielen ze stil zodra het licht ophield. Het resultaat verscheen in *Nature Neuroscience*, een van de meest gerenommeerde tijdschriften op dit gebied.

Wat deze ontdekking tot een bruikbaar instrument maakte, was genetische targeting. Door het gen te koppelen aan controlesequenties die slechts in één celtype actief zijn, zorgden de onderzoekers ervoor dat alleen die cellen het eiwit produceerden. Vervolgens kan licht via een in de schedel geïmplanteerde optische vezel naar een muis worden gestuurd, en reageren alleen de gemerkte cellen. In later onderzoek werden eiwitten toegevoegd die neuronen stilleggen in plaats van ze te prikkelen, samen met varianten die reageren op andere kleuren en sneller of langzamer openen. Met zowel een aan- als een uitschakelaar beschikbaar, kon een circuit worden getest om te bepalen of het noodzakelijk is voor een bepaald gedrag en of het voldoende is om dit gedrag te activeren.

Wat de schakelaar heeft aangetoond

Wat leer je als je een handvol cellen kunt activeren? In 2007 werden slapende muizen wakker gemaakt door licht te schijnen op orexine-producerende neuronen in de hypothalamus. In 2012 markeerde de groep van Susumu Tonegawa de neuronen die actief waren terwijl muizen leerden bang te zijn voor een kamer. Door die cellen met licht opnieuw te activeren, bevroren de dieren in een andere, onschadelijke kamer, wat aantoonde dat een herinnering kunstmatig kon worden geactiveerd. In modellen van de ziekte van Parkinson rapporteerde het laboratorium van Deisseroth in 2009 dat het stimuleren van de verbindingen vanuit de cortex de symptomen verlichtte, een aanwijzing over hoe diepe hersenstimulatie – een behandeling die al bij patiënten wordt toegepast – zijn effect bereikt.

Dezelfde logica is toegepast op angst, eetgedrag, pijn, verslaving en sociaal gedrag. Elk experiment koppelt een gedrag aan een welbepaalde groep cellen, en die koppeling is precies wat een medicijn of een chirurgisch doelwit nodig heeft.

Auteur: Buchen, L. Neuroscience: Illuminating the brain. Nature 465, 26–28 (2010). https://doi.org/10.1038/465026a;

Van muizen naar patiënten

Klinisch gebruik is van veel recentere datum. In 2021 rapporteerde een team onder leiding van José-Alain Sahel en Botond Roska in *Nature Medicine* over een man die blind was geworden door retinitis pigmentosa en die een deel van zijn gezichtsvermogen terugkreeg. Een virus had een variant van channelrhodopsine in de cellen van zijn netvlies gebracht, en hij droeg een bril die camerabeelden omzette in pulsen van amberkleurig licht. Na maanden van training kon hij voorwerpen op een tafel lokaliseren en tellen en naar verluidt de strepen van een zebrapad onderscheiden. Onderzoekers zoals Tobias Moser in Göttingen werken aan optische cochleaire implantaten, die geluidsfrequenties fijner zouden kunnen onderscheiden dan de elektrische apparaten die tegenwoordig worden gebruikt.

De kanttekeningen zijn aanzienlijk. Het resultaat met het netvlies betreft één patiënt en een gedeeltelijk herstel. Om neuronen diep in het menselijk brein te bereiken, zijn gentherapie en een in het weefsel geplaatste lichtbron nodig, en beide brengen risico’s met zich mee waarvoor een muizenstudie geen verantwoording hoeft af te leggen. Optogenetica is voorlopig nog veel meer een laboratoriuminstrument dan een behandeling.

Een prijs met drie namen

Een Nobelprijs kan maximaal drie laureaten hebben, en in dit verhaal spelen meer mensen een rol. Ernst Bamberg werkte samen met Nagel aan de experimenten die channelrhodopsine karakteriseerden. Edward Boyden maakte deel uit van het artikel uit 2005 waarin het eiwit in neuronen werd ingebracht. Gero Miesenböck had in 2002 aangetoond dat neuronen van vliegen die lichtgevoelige eiwitten bevatten, met licht konden worden aangestuurd, waarbij gebruik werd gemaakt van een andere set genen. Welke ontdekkingen een plaats op het podium verdienen, is een vraag die het Nobelcomité elk jaar beantwoordt, en elk jaar zorgt het antwoord ervoor dat collega’s buiten de zaal blijven staan.