Attivare il cervello con la luce: il Premio Nobel per la fisiologia o la medicina del 2026

Il 5 ottobre, l’Assemblea Nobel del Karolinska Institutet ha annunciato che il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina 2026 è stato assegnato a Karl Deisseroth, Peter Hegemann e Georg Nagel per le loro scoperte sui canali ionici sensibili alla luce e sull’optogenetica. L’optogenetica è un metodo che permette ai ricercatori di attivare o disattivare singole cellule nervose all’interno di un cervello vivente utilizzando la luce, ed è stata utilizzata per studiare come i neuroni diano origine a ricordi, emozioni e comportamenti. La storia inizia con un’alga verde che nuota verso il sole. Come ha fatto un organismo di uno stagno a finire in una motivazione del Premio Nobel, e cosa ha cambiato finora per le persone?

Un desiderio messo per iscritto nel 1979

Il cervello umano contiene circa 86 miliardi di neuroni di molti tipi diversi, stipati uno accanto all’altro e collegati tra loro in modi che stiamo ancora cercando di comprendere. Per gran parte del XX secolo, i ricercatori potevano ascoltare queste cellule tramite elettrodi o stimolarle con corrente elettrica. Il problema degli elettrodi è che eccitano qualsiasi cosa si trovi a portata di mano, che si tratti della cellula di interesse, delle cellule vicine o delle fibre che casualmente passano di lì. Nel 1979, Francis Crick scrisse che un grande ostacolo per le neuroscienze era la mancanza di un modo per controllare un tipo di neurone lasciando inalterati gli altri. In seguito suggerì che la luce potesse svolgere questa funzione, poiché un raggio può essere diretto verso un bersaglio e acceso o spento nel giro di millisecondi. I neuroni, tuttavia, non rispondono alla luce. Qualcuno avrebbe dovuto conferire loro tale capacità.

Un’alga sensibile alla luce

Peter Hegemann ha dedicato gran parte dei primi anni della sua carriera a chiedersi come la Chlamydomonas reinhardtii, un’alga verde unicellulare, riesca a individuare la luce. La cellula possiede un minuscolo ocello e nuota verso la luce moderata, che alimenta la sua fotosintesi, allontanandosi invece dalla luce troppo intensa. Hegemann e i suoi colleghi osservarono che l’alga reagiva nel giro di millisecondi, molto più rapidamente di quanto una catena di reazioni chimiche avrebbe consentito. Tale velocità suggeriva che il sensore di luce fosse esso stesso un canale ionico nella membrana cellulare.

Intorno all’anno 2000, le sequenze del genoma dell’alga cominciarono ad apparire nelle banche dati pubbliche. Hegemann e Georg Nagel, un biofisico che lavorava sui canali ionici a Francoforte con Ernst Bamberg, individuarono due geni che assomigliavano ai pigmenti fotosensibili dei microbi. Nagel li inserì in uova di rana e in cellule umane in coltura, accese una lampada e misurò una corrente elettrica. La prima proteina, descritta nel 2002, lasciava passare i protoni. La seconda, pubblicata nel 2003 e denominata channelrhodopsina-2, si apriva alla luce blu e permetteva a ioni con carica positiva, come il sodio, di fluire nella cellula.

In parole semplici, i neuroni comunicano tra loro tramite impulsi elettrici, prodotti quando gli ioni fluiscono attraverso i canali presenti nella loro membrana. La channelrodopsina è un canale dotato di un meccanismo di chiusura fotosensibile. La luce blu lo apre, consentendo l’ingresso degli ioni; se questi ultimi sono in numero sufficiente, il neurone si attiva.

Autore: Buchen, L. Neuroscienze: illuminare il cervello. Nature 465, 26–28 (2010). https://doi.org/10.1038/465026a;

Da curiosità a strumento

Karl Deisseroth, psichiatra e bioingegnere a Stanford, curava pazienti affetti da depressione e altri disturbi, ed era consapevole di quanto poco la ricerca potesse dire sui circuiti neuronali coinvolti. Nel 2005, il suo laboratorio, con Edward Boyden e Feng Zhang tra gli autori, ha introdotto il gene della canalorodopsina-2 nei neuroni dei mammiferi utilizzando un virus. Quando impulsi di luce blu raggiungevano le cellule, queste si attivavano con precisione al millisecondo e si spegnevano quando la luce cessava. Il risultato è stato pubblicato su *Nature Neuroscience*, una delle riviste più prestigiose del settore.

Ciò che ha trasformato questa scoperta in uno strumento è stato il targeting genetico. Legando il gene a sequenze di controllo attive in un solo tipo di cellula, i ricercatori hanno fatto in modo che solo quelle cellule producessero la proteina. La luce può quindi essere convogliata a un topo attraverso una fibra ottica impiantata nel cranio, e solo le cellule marcate rispondono. Lavori successivi hanno aggiunto proteine che inibiscono i neuroni invece di eccitarli, insieme a varianti che reagiscono ad altri colori e si attivano più rapidamente o più lentamente. Disponendo sia di un interruttore di accensione che di uno di spegnimento, è possibile verificare se un circuito sia necessario per un determinato comportamento, nonché se sia sufficiente a innescarlo.

Cosa ha dimostrato l’interruttore

Cosa si impara quando si riesce ad attivare una manciata di cellule? Nel 2007, l’illuminazione dei neuroni produttori di orexina nell’ipotalamo ha risvegliato topi addormentati. Nel 2012, il gruppo di Susumu Tonegawa ha marcato i neuroni che erano attivi mentre i topi imparavano a temere una camera. La riattivazione di quelle cellule tramite la luce ha indotto gli animali a immobilizzarsi in una camera diversa e innocua, dimostrando che un ricordo poteva essere attivato artificialmente. Nei modelli del morbo di Parkinson, il laboratorio di Deisseroth ha riportato nel 2009 che la stimolazione delle connessioni provenienti dalla corteccia alleviava i sintomi, fornendo un indizio su come la stimolazione cerebrale profonda, un trattamento già utilizzato nei pazienti, possa ottenere il suo effetto.

La stessa logica è stata applicata all’ansia, all’alimentazione, al dolore, alla dipendenza e al comportamento sociale. Ogni esperimento collega un comportamento a un gruppo definito di cellule, e tale connessione è ciò di cui ha bisogno un farmaco o un bersaglio chirurgico.

Autore: Buchen, L. Neuroscienze: far luce sul cervello. Nature 465, 26–28 (2010). https://doi.org/10.1038/465026a;

Dai topi ai pazienti

L’uso clinico è molto più recente. Nel 2021, un team guidato da José-Alain Sahel e Botond Roska ha riportato su *Nature Medicine* il caso di un uomo cieco a causa della retinite pigmentosa che ha riacquistato parzialmente la vista. Un virus aveva trasportato una variante della canalorodopsina nelle cellule della sua retina, e lui indossava occhiali che traducevano le immagini della telecamera in impulsi di luce ambrata. Dopo mesi di addestramento, è riuscito a individuare e contare oggetti su un tavolo e, secondo quanto riferito, a distinguere le strisce di un passaggio pedonale. Ricercatori come Tobias Moser a Gottinga stanno lavorando a impianti cocleari ottici, che potrebbero distinguere le frequenze sonore in modo più preciso rispetto ai dispositivi elettrici attualmente in uso.

Le riserve sono notevoli. Il risultato retinico riguarda un solo paziente e un recupero parziale. Raggiungere i neuroni situati in profondità nel cervello umano richiede la terapia genica e una fonte di luce posizionata nel tessuto, e entrambe comportano rischi di cui uno studio sui topi non deve rispondere. L’optogenetica è, per ora, molto più uno strumento di laboratorio che una terapia.

Un premio con tre nomi

Un Premio Nobel può avere al massimo tre vincitori, mentre questa storia coinvolge più persone. Ernst Bamberg ha collaborato con Nagel agli esperimenti che hanno caratterizzato la canalorodopsina. Edward Boyden ha partecipato all’articolo del 2005 che ha introdotto la proteina nei neuroni. Gero Miesenböck aveva dimostrato nel 2002 che i neuroni della mosca, dotati di proteine fotosensibili, potevano essere controllati con la luce, utilizzando un diverso insieme di geni. Quali scoperte meritino un posto sul palco è una domanda a cui il Comitato Nobel risponde ogni anno, e ogni anno la risposta lascia fuori dalla sala alcuni colleghi.