家族性淀粉样多发性神经病变——如今更准确的名称为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）——在全球范围内被归类为罕见病。但在葡萄牙这片海岸线上，这种疾病却并不罕见。

一个渔村赋予疾病其名称

故事始于1939年，当时一位名叫马里奥·科里诺·达·科斯塔·安德拉德的年轻神经科医生接诊了一位来自波沃阿-德-瓦尔津的37岁女性。她双腿失去知觉，身体日渐消瘦，还饱受严重的胃肠道问题困扰，而当时的任何诊断都无法解释这些症状。 安德拉德继续调查，发现这并非孤立病例。镇上的渔民们早已谈论过一种疾病：它悄然侵袭家庭，夺走患者的行走能力，并使他们英年早逝。

安德拉德耗时九年，记录了74例病例，走访了患者家中并前往地区医院进行查房，最终于1952年在《大脑》（Brain）期刊上发表了他的研究成果。 他描述了一种淀粉样变性，这是一种因错误折叠的蛋白质在组织中堆积而引发的疾病，该病专门侵袭周围神经，却不影响肝脏和脾脏。

有趣的是，葡萄牙最具影响力的小说家之一埃萨·德·凯罗斯就出生于波沃阿-德-瓦尔津，并在生命的最后十六年里饱受令人筋疲力尽的胃肠道疼痛和身体状况逐渐恶化的折磨，他的医生将这些症状归因于肠结核。 医学史学家如今认为，遗传性淀粉样变性才是更合理的解释，这意味着这位葡萄牙文学界的重要人物携带的基因突变，至今仍存在于他家乡的家族中。

作者：波沃阿-瓦尔津市议会；

一种会分解的蛋白质

要理解为何会发生这种情况，了解甲状腺素转运蛋白（TTR）的实际功能很有帮助。这是一种主要在肝脏中合成的蛋白质，其作用是通过血液循环运输甲状腺激素和维生素A。通常情况下，它以一种稳定的四聚体结构存在，各部分折叠在一起。 在携带ATTRv致病突变的人群中，TTR基因的一个微小变化——即蛋白质特定位置上一个氨基酸被另一个氨基酸替换——会破坏这种结构的稳定性。四个亚基比正常情况更容易分离，这些松散的片段会发生错误折叠并聚集成纤维，而人体无法将其分解。

这些纤维沉积于周围神经、心脏、肠道、肾脏和眼睛中。神经损伤始于双脚，表现为灼痛和感觉丧失，并逐渐向上蔓延。 负责调控血压和消化等功能的自主神经系统往往在早期就受到影响，这解释了为何许多患者最初表现为晕厥或原因不明的腹泻，而非类似经典神经疾病的症状。若不加以治疗，该病通常在首次出现症状后的约十年内会导致死亡。

为何是葡萄牙，又为何是这里

仅凭遗传学无法解释这种疾病聚集现象。在此案例中，历史和人口统计学有助于揭示全局。导致大多数葡萄牙病例的突变——即Val30Met突变——据信起源于15世纪左右的葡萄牙北部，并像基因一样通过代际传承而传播。 在该病流行的渔业社区中，受影响的父母历史上往往拥有异常庞大的家庭，子女数量通常远超全国平均水平，这使得该突变在人们尚未了解其本质之前便已广泛传播。

由此产生的数字令人震惊。一项基于2016年数据的全国性研究显示，葡萄牙ATTRv的患病率约为每10万名成年人中有23例，这意味着全国约有1,865人患有该病。 在波沃阿-德-瓦尔津（Póvoa de Varzim）和维拉-杜-孔德（Vila do Conde）周边的流行核心区，患病率攀升至每1,100名居民中约有1人。相比之下，在大多数国家，该疾病的患病率约为每10万人口中1人。

作者：伊莎贝尔·康塞桑（Isabel Conceição），摘自其论文：《周围神经系统杂志》（J Peripheral Nervous Sys），卷：21，期：1，页：5-9，首次发表：2015年12月13日；

地理因素也影响着该疾病的表现形式。在葡萄牙，症状通常在患者三十出头时出现，且该突变的表型外显率极高，这意味着大多数携带者最终都会发病。而在瑞典——那里存在另一个地方性流行病灶——发病时间往往推迟数十年，且出现症状的携带者数量要少得多。 在日本，病例更为罕见，且患者以男性为主。换言之，同一种突变在不同地区表现出的情况并不相同。葡萄牙人群中某些特有的因素——无论是基因修饰因子、饮食，还是尚未确定的因素——都影响着该疾病的进展速度。

从“死刑判决”到可治疗的疾病

在该病漫长的历史中，被诊断为科里诺-德-安德拉德病通常意味着患者将经历缓慢而痛苦的衰弱过程，且无有效干预手段。这一局面在1990年发生了改变——当时瑞典的医生们基于“替换制造缺陷蛋白的器官即可从源头上阻止新的损害”这一逻辑，首次实施了专门针对该病的肝脏移植手术。 五年后，在科英布拉，葡萄牙外科医生林哈雷斯·富尔塔多更进一步， 开创了所谓的“多米诺移植”技术：将从ATTRv患者体内摘除的病变肝脏——该肝脏除所产生的蛋白质外，在结构上完全健康——移植给因其他原因导致肝功能衰竭、濒临死亡的患者。若无此移植，这些患者往往无法活到接受常规供体器官的时间。

过去十年间，一系列更进一步的新疗法应运而生。塔法米迪斯（tafamidis）等药物能直接稳定TTR蛋白，使其保持完整结构，从而防止其分解成最初形成淀粉样蛋白的片段。 更先进的基于RNA的疗法则在蛋白质合成之前就抑制了该基因的表达指令，从而大幅降低了血液中TTR的水平。而在由波尔图研究员特雷莎·科埃略（Teresa Coelho）共同领导的一项临床试验中，单次输注基于CRISPR技术的基因编辑疗法，已被证明能够永久关闭肝脏中的突变基因。

时至今日，葡萄牙仍是该领域研究的核心。波尔图和里斯本的参考中心追踪着数千名患者，为正在考虑是否生育的家庭提供遗传咨询，并开展着一些正在塑造全球治疗方案的临床试验。 里斯本新大学（NOVA University Lisbon）于2025年启动的一项新研究，如今已完全超越生存率统计的范畴，开始探讨那些终生与该疾病共存的患者，其生活质量究竟是怎样的。

因此，下次当你驾车行驶在波尔图以北的海岸线上，途经波沃阿-德-瓦尔津的渔船和海鲜餐厅时， 不妨记住：这片宁静的海岸线集中了全球该罕见遗传病患者中密度最高的人群之一，而从首次确诊到基因编辑，治疗该病的一些最重要进展，都直接源于与这种疾病共存的医生、患者及其家庭。