A polineuropatia amilóide familiar, agora designada mais precisamente por amiloidose hereditária da transtirretina, ou ATTRv, é classificada a nível mundial como uma doença rara. Neste troço específico da costa portuguesa, não é de todo rara.

Uma vila piscatória dá nome a uma doença

A história começa em 1939, quando um jovem neurologista chamado Mário Corino da Costa Andrade examinou uma mulher de 37 anos, natural da Póvoa de Varzim. Ela tinha perdido a sensibilidade nas pernas, estava a definhar e sofria de graves problemas gastrointestinais que nenhum diagnóstico da época conseguia explicar. Andrade continuou a investigar e descobriu que não se tratava de um caso isolado. Os pescadores da vila falavam há muito de uma doença que se insinuava nas famílias, lhes roubava o uso das pernas e os matava ainda jovens.

Andrade passou nove anos a documentar 74 casos, visitando doentes nas suas casas e no hospital regional, antes de publicar as suas descobertas na revista *Brain*, em 1952. Descreveu uma forma de amiloidose, uma doença em que proteínas mal dobradas se acumulam nos tecidos, que afetava os nervos periféricos, poupando, no entanto, o fígado e o baço.

Curiosamente, Eça de Queiroz, um dos romancistas mais relevantes de Portugal, nasceu na Póvoa de Varzim e passou os seus últimos dezasseis anos a lutar contra dores gastrointestinais extenuantes e um declínio físico progressivo, sintomas que os seus médicos atribuíram à tuberculose intestinal. Os historiadores da medicina consideram agora a amiloidose hereditária uma explicação muito mais plausível, o que significaria que uma das grandes figuras da literatura portuguesa era portadora da mesma mutação que ainda hoje se mantém em famílias da sua cidade natal.

Autor: Câmara Municipal da Póvoa de Varzim;

Uma proteína que se desintegra

Para compreender por que razão isto acontece, é útil saber qual é, de facto, a função da transtirretina. Trata-se de uma proteína produzida principalmente no fígado, cuja função é transportar a hormona da tiróide e a vitamina A pela corrente sanguínea. Normalmente, ela circula como uma estrutura estável composta por quatro partes, dobradas juntas. Nas pessoas portadoras da mutação responsável pela ATTRv, uma única alteração no gene TTR — a substituição de um aminoácido por outro num ponto específico da proteína — desestabiliza essa estrutura. As quatro partes separam-se mais facilmente do que deveriam, e as partes soltas dobram-se de forma anómala e aglomeram-se em fibrilas que o corpo não consegue decompor.

Estas fibrilas depositam-se nos nervos periféricos, no coração, no intestino, nos rins e nos olhos. Os danos nos nervos começam nos pés, com dor em queimadura e perda de sensibilidade, e sobem lentamente para cima. O sistema nervoso autónomo, que controla funções como a pressão arterial e a digestão, é frequentemente afetado numa fase precoce, o que explica por que razão tantos doentes apresentam inicialmente desmaios ou diarreia inexplicável, em vez de sintomas que se assemelhem a uma doença neurológica clássica. Se não for tratada, a doença é fatal cerca de uma década após o aparecimento dos primeiros sintomas.

Porquê Portugal e, especificamente, porquê aqui

A genética, por si só, não consegue explicar um aglomerado de casos de uma doença. Neste caso, a história e os dados demográficos ajudam a traçar um panorama mais abrangente. Pensa-se que a mutação responsável pela maioria dos casos portugueses, conhecida como Val30Met, tenha surgido no norte de Portugal por volta do século XV e se tenha propagado da mesma forma que os genes, ao longo das gerações. Nas comunidades piscatórias endémicas, os pais afetados tinham, historicamente, famílias invulgarmente numerosas, muitas vezes bem acima da média nacional, o que permitiu que a mutação se propagasse amplamente antes de alguém compreender do que se tratava.

Os números resultantes são impressionantes. Um estudo nacional com base em dados de 2016 estimou a prevalência da ATTRv em Portugal em cerca de 23 casos por cada 100 000 adultos, o que se traduz em cerca de 1 865 pessoas a viver com a doença em todo o país. No núcleo endémico em torno de Póvoa de Varzim e Vila do Conde, a prevalência sobe para algo na ordem de um em cada 1 100 habitantes. A título de comparação, na maioria dos países, a doença afeta cerca de uma pessoa em cada 100 000.

Autora: Isabel Conceição, do seu artigo: J Peripheral Nervous Sys, Volume: 21, Edição: 1, Páginas: 5-9, Publicado pela primeira vez: 13 de dezembro de 2015;

A geografia também influencia o comportamento da doença. Em Portugal, os sintomas surgem normalmente no início dos trinta anos de idade, e a mutação é altamente penetrante, o que significa que a maioria dos portadores acabará por desenvolver a doença. Na Suécia, onde existe um foco endémico distinto, o início da doença tende a ocorrer décadas mais tarde e um número muito menor de portadores chega a apresentar sintomas. No Japão, os casos são ainda mais raros e afetam predominantemente os homens. Por outras palavras, a mesma mutação não se traduz da mesma forma em todos os locais. Algum aspeto da população portuguesa — quer se trate de modificadores genéticos, da alimentação ou de fatores ainda não identificados — determina a agressividade com que a doença se desenvolve.

De uma sentença de morte a uma condição tratável

Durante a maior parte da sua história, um diagnóstico da doença de Corino de Andrade significava um declínio lento e difícil, sem qualquer intervenção real disponível. Isso mudou em 1990, quando médicos na Suécia realizaram o primeiro transplante de fígado especificamente para tratar a doença, com base na lógica de que a substituição do órgão responsável pela produção da proteína defeituosa impediria novos danos na sua origem. Cinco anos mais tarde, em Coimbra, o cirurgião português Linhares Furtado foi um passo além, foi pioneiro no que é conhecido como transplante em dominó, no qual um fígado doente removido de um doente com ATTRv — estruturalmente saudável em todos os aspetos, exceto pela proteína que produz — é transplantado para alguém a morrer de insuficiência hepática não relacionada, que, de outra forma, não sobreviveria o tempo suficiente para receber um órgão de um dador padrão.

A última década trouxe uma onda de novos tratamentos que vão ainda mais longe. Medicamentos como o tafamidis estabilizam diretamente a proteína TTR, mantendo-a unida para que não se desintegre nos fragmentos que formam a amilóide. Terapias mais recentes baseadas no ARN silenciam as instruções do gene antes mesmo de a proteína ser produzida, reduzindo drasticamente os níveis de TTR em circulação. E num ensaio clínico co-liderado pela investigadora Teresa Coelho, sediada no Porto, uma única infusão de uma terapia de edição genética baseada na tecnologia CRISPR demonstrou ser capaz de desativar permanentemente o gene mutado no fígado.

Portugal continua hoje no centro deste trabalho. Centros de referência no Porto e em Lisboa acompanham milhares de doentes, oferecem aconselhamento genético às famílias que ponderam a possibilidade de ter filhos e conduzem alguns dos ensaios clínicos que estão a moldar o tratamento a nível global. Um novo estudo lançado em 2025 pela Universidade NOVA de Lisboa está agora a ir muito além das estatísticas de sobrevivência, questionando-se sobre qual é, na realidade, a qualidade de vida das pessoas que vivem com a doença ao longo de toda a vida.

Assim, da próxima vez que estiver a conduzir ao longo da costa a norte do Porto, passando pelos barcos de pesca e pelos restaurantes de marisco da Póvoa de Varzim, vale a pena lembrar que este tranquilo troço de costa alberga uma das concentrações mais densas de uma doença genética rara em todo o planeta, e que alguns dos avanços mais importantes no seu tratamento, desde o primeiro diagnóstico até à edição genética, remontam diretamente aos médicos, doentes e famílias que conviveram com ela.